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外泌体的新世界

发表时间:2021-08-13 10:51

神奇的外泌体


外泌体是细胞在生理活动过程中分泌出来的直径在30-150nm的生理活性物质,并具有磷脂双分子层结构的小囊泡,含有丰富的内含物(包括核酸、蛋白和脂质等),参与细胞间的分子传递。1983年,外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现,但人们一直认为它只是一种细胞的废弃物。直到1987年Johnstone将其命名为“exosome--外泌体”。从而打开了外泌体研究的新大门。
最近几年研究,人们发现这种微小膜泡中含有细胞特异的蛋白、脂质和核酸,能作为信号分子传递给其他细胞从而改变其他细胞的功能。因此,外泌体被称为人体内的细胞“物流系统”。













外泌体的分布


外泌体在人体中的分布十分广泛,存在于精液、血液、尿液、唾液、母乳等生物体液中。















外泌体的功能


越来越多的研究表明,外泌体在肿瘤诊断、迁移生长、组织损伤修复、免疫抗原呈递及神经退行性疾病中起着极其重要的作用。Belov等将已知的肿瘤表面标志物固定于芯片上,通过抗体芯片分别检测细胞与血浆中外泌体标志物,约40%的癌细胞表面标志物在囊泡表面体现,说明抗体芯片检测外泌体表面蛋白有望应用于肿瘤诊断。有研究发现,细胞表面蛋白多糖磷脂酰肌醇聚糖-1在胰腺癌个体血液外泌体中含量丰富。随着对外泌体所含功能性蛋白、mRNA及 miRNA 等成分的研究,外泌体在体内信号转导中的作用也逐渐被认识,它们在心血管疾病、神经系统疾病及肿瘤的诊断、治疗等中都扮演着极其重要的角色。同时,外泌体作为疾病治疗药物运送载体的研究也在不断发展。







外泌体科学研究之路


外泌体在骨关节炎的作用和治疗潜力


骨关节炎(OA)
是老年人关节疼痛和致残的主要原因,是四大致残原因之一。流行病学调查表明,中国60岁以上人群骨关节炎患病率高达50%。随着人口老龄化的增加,骨关节炎发病率逐年升高,严重威胁国人的身体健康和降低其生活质量。骨关节炎是一种由多种因素导致的关节疾病,发病机制复杂。目前,骨关节炎治疗的重点在于缓解症状而不是预防或治疗,临床上开发用于治疗骨关节炎的药物虽然具有一定的疗效,但至今没有一种药物能够阻断骨关节炎的进程。软骨代谢失衡是骨关节炎发生的病理基础。










干细胞来源的外泌体对骨性关节炎的治疗作用图示


研究表明:
利用携带软骨细胞的亲合肽(CAP)融合表达展示于外泌体膜蛋白(lamp2b)上表面作为靶向的基因工程化外泌体可实现靶向软骨细胞。与无靶向的天然外泌体相比,关节内注射的CAP外泌体在能长时间保留在关节腔中,减少体内扩散。CAP外泌体还通过致密的软骨基质将miR-140传递至深层软骨区域,抑制软骨降解蛋白酶,并抑制骨关节炎恶化,从而为骨关节炎的治疗提供了一种无细胞疗法。
外泌体通过调节细胞与细胞之间的通讯参与许多生理和病理过程,并参与包括骨关节炎(OA)在内的多种疾病。外泌体可在人类关节腔中检测到,并观察到随着骨关节炎的进展而发生变化。一些关节细胞,包括软骨细胞、滑膜成纤维细胞、成骨细胞和腱细胞,可以产生和分泌外泌体,影响目标细胞的生物学效应。此外,来自干细胞的外泌体可以通过促进软骨修复、抑制滑膜炎和介导软骨下骨重塑来保护OA关节免受损伤。













外泌体在糖尿病方面的作用和治疗潜力


糖尿病(DM)
糖尿病现在已发展成为一种全球性代谢性疾病,其特征是相对或绝对缺乏胰岛素分泌,从而导致血糖水平长期升高。糖尿病患者经常伴有多种大血管和微血管并发症,例如糖尿病肾损伤,糖尿病性脑病和糖尿病足,这是损害患者生活质量和生存状态的重要杀手。间充质干细胞外来体(MSC-Exos)具有与MSC相似的修复功能,并且免疫原性低,易于保存和运输。事实证明,MSC-Exos在修复各种器官损伤方面显示出出色的修复效果。




















糖尿病发生发展过程中外泌体参与细胞组织间通讯的示意图











人间充质干细胞来源外泌体对2型糖尿病的作用示意图


研究表明:
干细胞外泌体能够显著降低血糖和糖化血红蛋白水平,减少全身炎症和T淋巴细胞数。目前已发现干细胞来源外泌体可用于修复或预防糖尿病并发症造成的损伤,其免疫调节和修复特性可以保护甚至恢复早期T1DM患者的原始胰岛免受自身免疫破坏,并且可能抑制胰岛移植的排斥反应。MSC是干细胞家族的重要成员,在体外或体内适当诱导条件下,可分化为骨、软骨、脂肪、肌肉、内皮、神经、肝、心肌等多种组织细胞,是目前临床上使用最多的干细胞,人MSC分泌的外泌体可以通过多种渠道在T2DM中发挥作用。




外泌体在肾脏方面的作用和治疗潜力


慢性肾病 (CKD)
慢性肾病仍然是一个日益严重的健康问题。CKD导致肾功能和终末期肾病的进行性和不可逆转的恶化,其治疗需要透析或肾移植。在这种情况下,支持受损组织修复、再生和恢复的再生疗法的出现或成为保护肾脏结构和功能的方法。临床前证据表明,MSCs可以促进多种CKD病理状态下的肾脏再生和修复。





















研究表明:
尿液是肾脏疾病相关新型生物学标志物的理想标本来源,因其收集的非侵入性及方便而被广泛应用。游离尿RNA很容易被尿RNase降解,它们通常来自凋亡/坏死细胞,几乎没有代表性的转录谱。与游离尿 RNA 不同,外泌体核酸处于稳定的形式,因为微泡保护它们免受内源性RNase的降解。尿液外泌体携带的RNA可以传递到远处的靶细胞,是细胞间通信的重要途径。尿液外泌体几乎可以被任何细胞释放,主要的有内皮细胞、足细胞、肾小管细胞和移行上皮细胞。尿液外泌体是细胞生命活动的“快照”,包含多种肾脏疾病的病理生理学信息,可为肾脏疾病提供诊断依据。




外泌体在肝脏方面的作用和治疗潜力


肝脏疾病的治疗方法较多,但许多慢性肝病仍然无法彻底根治。药物治疗无效时进入终末期的肝脏疾病临床上常常会选择肝脏移植等手段,但也面临很多问题,所以急需新的肝病治疗方法。研究显示,用于肝脏损伤治疗来源最多的就是间充质干细胞(MSC),因为 MSC具有强大的分化和转分化的能力。













外泌体与肝纤维化


MSC分泌的外泌体可以有效减缓肝纤维化过程,将成为肝纤维化治疗的靶点。研究显示,CP-MSC来源的外泌体miR-125b可以抑制Hedgehog信号通路的活化,抑制纤维化;而HUC-MSC分泌的外泌体可以逆转细胞形态和TGF-β1诱导的EMT进程,减弱肝纤维化。













外泌体与HCV、HBV感染


外泌体通过转运病毒相关分子促进细胞间的病毒感染,也可以参与病毒感染后的免疫调控和抗病毒响应过程。HCV感染的肝细胞分泌的外泌体中含有HCV相关的分子如包膜蛋白E1-E2糖蛋白、HCV-DNA等。这些HCV相关分子被外泌体转运到其他肝细胞中造成病毒感染,且外泌体会起到一定的保护作用,抵抗抗病毒作用。












外泌体与HCC


外泌体可以通过调控细胞的恶性转化如细胞增殖、迁移和侵袭,促进HCC的发生发展。另一方面,恶性肿瘤细胞分泌的外泌体可以协同其他肿瘤细胞一起,调控肿瘤微环境,以利于HCC发展。具有运动能力的HCC通过释放外泌体诱导肝细胞分泌MMP-2和MMP-9,增强HCC细胞的侵袭能力。经HCC中分离到的CD90+外泌体处理的内皮细胞会表达更多的VEGF和VEGFR1,促进血管生成;同时诱导ICAM-1表达促进细胞转移。











外泌体可作为疾病生物标志物可用于疾病的诊断,也推动了以外泌体为靶标的治疗方法研究或将外泌体本身用作治疗工具的研究。将外泌体用作治疗具的临床研究正在开展之中,期待研究成果。





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